NHỮNG NHÓM THUỐC SỬ DỤNG TRONG RỐI LOẠN LIPID MÁU
NHỮNG NHÓM THUỐC SỬ DỤNG TRONG RỐI LOẠN LIPID MÁU Các statin
A. Giới thiệu: Chất ức chế 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase, hay còn gọi là statin, đóng một vai trò quan trọng trong phòng và điều trị bệnh xơ vữa động mạch. Lovastatin là thuốc đầu tiên trong nhóm được thông qua sử dụng vào năm 1987. Kể từ đó, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin và rosuvastatin được đưa vào danh sách những statin được lưu hành tại Mỹ. Cerivastatin bị rút khỏi danh sách thuốc lưu hành bởi nhà sản xuất do những báo cáo về tiêu cơ vân gây nguy hiểm tới tính mạng.

B. Cơ chế hoạt động: Statin ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase, ngăn cản sự biến đổi HMG-CoA thành mevalonate, một bước then chốt trong sinh tổng hợp cholesterol ở gan. Bên cạnh việc làm giảm sản xuất cholesterol nội bào ở gan, statin làm tăng hoạt tính của LDL receptor ở gan và tạo thuận cho việc thanh thải LDL-C khỏi vòng tuần hoàn. Cơ chế giả định mà statin làm tăng tính ổn định của các mảng xơ vữa bao gồm làm tăng tổng hợp nitric oxide, làm giảm sự lắng đọng lipid ở ngoại bào và trong đại thực bào, làm giảm hiện tượng viêm tân sinh nội mạc, duy trì sự toàn vẹn của mảng xơ vữa (do làm giảm giải phóng metalloproteinase-9 vào matrix đại thực bào),và phục hồi chức năng chống huyết khối và giãn mạch của nội mạc bị tổn thương. 

C. Tác động lên lipid máu: Statin làm giảm lượng LDL cholesterol từ 18-55%, làm tăng HDL cholesterol 5-15%, và làm giảm lượng triglycerid 7-30% (Bảng 7.1, trang 74).
D. Các thử nghiệm lâm sàng (Chương 11): Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên với quy mô lớn cho thấy so với nhóm giả dược, statin làm giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim không nguy kịch hoặc tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành 24-37%, tỷ lệ đột quỵ 20-30%, tỷ lệ can thiệp mạch 20-40%, và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân 22-30%. Tác dụng được thấy rõ nhất đối với nhóm có nguy cơ cao (ví dụ có bệnh mạch vành từ trước với LDL cholesterol nền cao), nhưng các biến cố tim mạch cũng giảm đáng kể và được dẫn chứng ở những bệnh nhân dự phòng tiên phát với mức LDL cholesterol “bình thường” hoặc hơi tăng nhẹ. Các kết quả đáng chú ý từ những thử nghiệm ngẫu nhiên với quy mô lớn gần đây đã thúc đẩy sự cập nhật của các khuyến cáo ATP III và AHA/ACC về việc sử dụng một cách rộng rãi và tích cực hơn liệu pháp statin (Circulation 2004;110:227-239, Circulation 2006;113:2363-72) (Chương 1-4). Statin cũng cho thấy khả năng làm giảm quá trình tổn thương xơ vữa mạch máu trong các thử nghiệm có chụp mạch thậm chí gây thoái triển xơ vữa nếu đạt được lượng LDL cholesterol máu rất thấp kèm theo sự tăng HDL cholesterol.

E. Sử dụng thuốc: Đỉnh hoạt động của HMG-CoA reductase diễn ra vào lúc nửa đêm, do đó hiệu lực làm giảm lipid tốt hơn một chút khi thuốc được dùng vào buổi tối. (Do thời gian bán thải atorvastatin và rosuvastatin kéo dài, việc làm giảm lipid máu của những thuốc này không phụ thuộc vào thời gian dùng thuốc). Do tác dụng lên lipid máu đạt tối đa sau 2-4 tuần, xét nghiệm mỡ máu nên được tiến hành sau khi sử dụng liệu pháp statin 4-6 tuần; nếu lượng LDL cholesterol máu vẫn cao, liều nên được điều chỉnh và xét nghiệm mỡ máu cần được lặp lại sau 4-6 tuần.

F. Tác dụng không mong muốn và việc kiểm soát: Statin rất dễ dung nạp, các tác dụng không mong muốn hiếm gặp và có thể hồi phục được. Trong các nghiên cứu lớn có đối chiếu giả dược, tần xuất của các tác dụng không mong muốn là tương đương với giả dược (2-3%). Mặc dù hiếm nhưng những tác dụng phụ như tiêu cơ vân, suy thận cấp, và tử vong đã được ghi nhận khi sử dụng statin, và sự xuất hiện các tác dụng này thường liên quan với việc sử dụng cùng với fibrate, thuốc chống nấm (các dẫn xuất azole), cyclosporine, hoặc các kháng sinh nhóm macrolid (như erythromycin). Bảng 8.1 liệt kê các yếu tố liên quan tới việc tăng nguy cơ các tổn thương cơ do statin. Bảng 8.2 cung cấp các chỉ dẫn dùng thuốc để hạn chế tối thiểu những nguy cơ tổn thương cơ khi phối hợp statin và fibrate. Các tổ chức ACC, AHA và NHLBI đã ban hành một hướng dẫn lâm sàng chung về việc sử dụng và sự an toàn của statin, trong đó nhấn mạnh vào tỷ lệ lợi ích/tác hại có lợi nhất cho hầu hết bệnh nhân cũng như đưa ra các cảnh báo hợp lý để làm giảm tác dụng không mong muốn (J Am Coll Cardiol 2002;40:567-72). Một phương pháp phân tích tổng hợp của 14 thử nghiệm statin, bao gồm các dữ liệu của tổng số hơn 90,000 bệnh nhân đã chỉ ra rằng việc làm giảm mỗi 40mg/dL LDL-cholesterol với liệu pháp statin sẽ làm giảm được 12% tỷ lệ tử vong do tất cả các nguyên nhân, giảm 19% tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành, 23% tỷ lệ tử vong của nhồi máu cơ tim hoặc bệnh mạch vành, 24% tỷ lệ cần can thiệp tái tưới máu mạch vành, 17% đột quỵ gây tử vong và không gây tử vong, và 21% các biến cố bệnh mạch máu lớn, với tỷ lệ tiêu cơ vân, tỷ lệ tử vong không do các bệnh mạch máu hoặc ung thư không tăng lên đáng kể (Lancet 2005;336:1267-78).

1. Tăng transaminase gan: Tăng men gan phụ thuộc liều xảy ra 0.5-2% trong số các bệnh nhân sử dụng statin. Không thực sự rõ ràng về việc tăng men gan là biểu hiện của một nhiễm độc gan thực sự hay statin gây nên suy gan. Tuy nhiên, lượng alanine aminotransferase (ALT) và aspartat aminotransferase (AST) cần được định lượng ngay từ đầu, sau 12 tuần dùng liệu pháp và định kỳ hàng năm sau đó. Các bệnh nhân có bệnh gan, sử dụng rượu quá mức và những bệnh nhân sử dụng các liệu pháp gây độc cho gan, nên kiểm soát men gan thường xuyên hơn (3-4 tháng một lần hoặc khi có bất cứ triệu chứng nào bất thường). Tăng transaminase nhẹ (<3 lần giới hạn trên của ngưỡng bình thường) nên được kiểm tra lại trong vòng 2-6 tuần. Việc tăng men gan thường chỉ thoáng qua và không cần thiết phải ngừng sử dụng liệu pháp. Nếu mức transferase >3 lần giới hạn trên, cần thực hiện xét nghiệm lại; nếu mức transferase vẫn >3 lần giới hạn trên, liệu pháp statin nên được ngừng lại và kiểm tra lại men gan sau 14 ngày, đây là thời gian thông thường để men gan trở lại bình thường hoặc gần mức bình thường. Một khi transferase trở lại bình thường, liệu pháp statin có thể được sử dụng lại với liều thấp hơn hoặc với một loại statin khác chưa gặp tai biến. 

2. Tổn thương độc với cơ: Tổn thương cơ thậm chí còn ít phổ biến hơn tổn thương gan ở bệnh nhân sử dụng liệu pháp statin. Tuy nhiên, những trường hợp hiếm gặp như tiêu cơ vân, myoglobin niệu và suy thận cấp hoặc tử vong đã xảy ra. Trong những trường hợp này, tăng creatine kinase (CK), chỉ điểm tốt nhất của các bệnh về cơ do statin, thường điển hình gấp 10-40 lần mức bình thường. Biến chứng nặng này thường liên quan đến việc kết hợp với fibrate, thuốc chống nấm (các dẫn xuất azole), cyclosporine, và kháng sinh nhóm macrolide (erythromycin). Những bệnh nhân có nguy cơ cao xuất hiện tổn thương cơ thường đồng thời có một trong các tình trạng: suy giảm miễn dịch, nhiễm trùng, đái tháo đường nhiều năm, hoặc là suy thận, những bệnh nhân này nên được kiểm soát chặt chẽ khi bắt đầu sử dụng liệu pháp statin. Liều cao statin và phối hợp statin-fibrate tốt nhất là không sử dụng trong khi nhập viện để thực hiện đại phẫu. Tổn thương cơ trầm trọng thường đi kèm với đau cơ, cơ dễ bị tổn thương và yếu cơ, cần hướng dẫn bệnh nhân tường thuật lại các triệu chứng này cũng như triệu chứng của myoglobin niệu: nước tiểu màu nâu tới bác sĩ ngay lập tức. Nếu nghi ngờ tổn thương cơ, cần định lượng CK và nếu >10 lần giới hạn trên, cần dừng ngay liệu pháp statin. Bởi vì tăng CK đã được ghi nhận ở 30% bệnh nhân nhóm sử dụng giả dược, định lượng thường xuyên có thể dẫn tới việc ngừng sử dụng thuốc không hợp lý và không khuyến cáo việc kiểm tra ở những bệnh nhân sử dụng statin mà không có triệu chứng. Việc bệnh nhân được nhận các thông tin về các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh cơ là rất quan trọng. Tuy nhiên, việc trấn an bệnh nhân rằng tỷ lệ mắc các tổn thương cơ liên quan statin với 6 loại statin được lưu hành là thấp, tức là ≤1/1000 bệnh nhân (0.1%) cũng quan trọng không kém. Các yếu tố liên quan tới tăng nguy cơ tổn thương cơ do statin được thể hiện ở Bảng 8.1; các chỉ dẫn dùng thuốc để hạn chế tối thiểu những nguy cơ các bệnh về cơ khi phối hợp statin và fibrate được thể hiện ở Bảng 8.2; và cách kiểm soát các bệnh về cơ liên quan statin được mô tả ở Bảng 8.3. Mặc dù đã có những lo ngại về nguy cơ cao hơn gây tổn thương cơ khi sử dụng loại statin có hiệu lực cao hơn, những nghiên cứu kỹ càng được thực hiện bởi FDA đã kết luận rằng nguy cơ khi sử dụng rosuvastatin không cao hơn khi sử dụng các statin hiện có. 
(www.fda.gov/cder/drug/infopage/rosuvastatin/crestor_CP.pdf)

3. Các tác dụng không mong muốn khác: Đau đầu, rối loạn dạ dày ruột (co thắt, tiêu chảy, đầy hơi, táo bón, khó tiêu), đau cơ, đau khớp, phát ban, protein niệu, và ngứa có thể xuất hiện trong khi sử dụng liệu pháp statin.
Nguồn Tổng hợp- khoa Dược Bệnh viện đa khoa thành phố Hà Tĩnh
 
Top